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“歌剧回来了，凛冬消散迎接春天”******

　　在上海歌剧院会议室，前天刚抵沪的意大利歌剧导演马可·卡尼蒂，和中国导演杨竞泽对着全新制作的歌剧《波西米亚人》设计图纸进行热烈讨论。（上海歌剧院供图）

　　■记者 姜方

　　舞美设计图展开，舞台中景倾斜的塔楼顶仿佛梦回巴黎，而由几何图形分割而成的冰块，在灯光的照耀下折射出些许斑斓的科幻未来感；几位男演员们长袍或斗篷的复古感造型，又提醒着观者这仍是普契尼笔下的那部经典歌剧——在昨天的上海歌剧院会议室，刚抵沪不足24小时的意大利歌剧导演马可·卡尼蒂，迫不及待地和中国导演杨竞泽对下月上演的《波希米亚人》展开了热烈讨论。

　　作为上海歌剧院2023年演出季开幕大戏、全新制作《波西米亚人》的联合执导，历经整整一年的线上沟通，如今终于在上海握手、拥抱了。

　　“我回来了！意大利歌剧也回来了！”导演马可毫不掩饰自己的满心欢喜，“很高兴看到世界正在渐渐走出疫情的阴影，重回正常轨道。当下，重启歌剧的国际合作非常重要，通过不同文化的碰撞与沟通，艺术将会激荡出强大的鼓舞人心的力量。”他认真地告诉记者：“面对疫情，我们所有人都是斗士，当所有人心手相连去直面恐惧并毫无畏惧时，我们就一定能战胜凛冬，迎接春天。”而这份寓意，也将成为此版《波西米亚人》舞台上一个令人惊喜的“彩蛋”。

　　七年前曾来过上海排演《茶花女》的马可，将在接下来的一个月里与上海歌剧院艺术家们深度合作，共创《波西米亚人》的同时，他也将在上海度过他的第一个“中国年”。“马可对中国戏曲很感兴趣，我准备带他去听听京昆演出，让他好好感受一下上海的烟火气——大年三十来我家里包水饺、看春晚；春节期间逛逛上海的豫园，再一起去电影院看部春节档电影；参观一大会址、浦东陆家嘴金融区和滨江大道都得安排上……”上海歌剧院院长许忠悄悄“透露”了一连串的精彩计划。

　　歌剧回来了，爱的火焰将点燃冰雪覆盖的舞台

　　前天中午12点半，一架从罗马出发、经阿姆斯特丹转机至上海的航班落地浦东T2。马可·卡尼蒂和他的助理弗雷德·桑塔布洛焦，在历经11个小时的长途飞行后，顺利入关。一看到前来接机的上海工作人员，马可的眼中有了笑意，朝前方比了个“剪刀手”，回应马可一行的是来自上海的两大束鲜花。

　　原来由上海歌剧院与上海大剧院联合出品的大型歌剧《波西米亚人》已筹备了近一年，眼看距离2月10日首演之日越来越近，获悉中国的最新入境政策后，导演马可一行立刻改签了最近一班机票飞向东方，并在落地后立即与院方各业务部门开展工作，要求尽快正式投入《波西米亚人》的戏剧排练。

　　“这部全新制作的歌剧背景设定在2220年的巴黎，整座城市都被冰雪所覆盖。剧中贫穷的艺术家即使身处极寒环境，心中依然燃烧着爱的火焰！”马可的话语中满是对作品的期许。“艺术不死、爱情永恒。当1896年首演于意大利的感人爱情故事，穿越时空来到2023年上海大剧院的舞台，这份初衷不会改变。”

　　“这次和马可联合执导，我们共同的心愿就是让歌剧发光，让这门艺术能够活在当下。”中方联合导演兼舞美、多媒体设计杨竞泽在舞美设计中用到了转盘，在长方体的冰面造型前，一股寒意扑面而来。冰块是寒冷的，而艺术家的热情与赤忱，足以融化一切坚冰，战胜一切困难。就像杨竞泽所感受到的：“我在上海的街头，可以看到很多特立独行的年轻人，他们让我对未来、对上海这座城市充满期待。”

　　焕新的演出季让更多世界名家名团听到中国声音

　　“从2020年至今，我们与国际交流与合作的步伐从未停止。三年眨眼过去了，这一次马可·卡尼蒂应邀来沪，能感受到他十分看好中国、看好上海的演艺市场，加上我们全面扎实的前期工作，所以当大幕揭开时，我们都已经准备好了。”许忠告诉记者，包括开幕大戏《波西米亚人》在内，上海歌剧院2023年演出季焕然一新。上海的观众也用期待已久的热情回馈演出季的精彩——据最新消息，48小时内，《波西米亚人》《托斯卡》这两部剧目的票房销售已过50万元，演出票售出1600张。

　　凛冬已过大半，春天的脚步越来越近。这个春天对歌剧院来说将是火热的、繁花似锦的。许忠告诉记者，歌剧院今年国际化的步伐会“快一点、再快一点”。其中包括携手上海大剧院与巴伐利亚国立歌剧院首度合作的瓦格纳歌剧《罗恩格林》将迎来中国首演；与德国埃尔福特歌剧院联合制作的《漂泊的荷兰人》、邀请国际优秀主创团队排演的《托斯卡》等合作剧目，都已经接连排上了日程表。

　　上海歌剧院党委书记、常务副院长赵蕾表示，今年春天开始，通过多维而深入的国际合作，将让更多世界名家名团听到中国声音、看到中国实力，也让更多中国优秀艺术作品与文艺院团走上国际舞台。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）